Özet Sistemi 2022

Giriş: Hücrelerarası iletişim, kanser ekosistemi için hayati bir öneme sahiptir. Kanser hücrelerinin organizasyonunda ve invazyon yeteneğini kazanmasında bu iletişimin kritik bir rolü vardır. Bu haberleşme çeşitli yollarla gerçekleşebilmektedir. Bu yollardan birisi de yakın zamanda keşfedilen Tunneling Nanotubes (TnT’s)dir. TnT’ler, 50-1500 nm genişliğinde, uzun, ince, aktin polimerlerinden oluşan, hücrelerarası iletişim kurmak için yüzlerce mikron uzayabilen membran çıkıntılarıdır. (1) TnT’ler ilk olarak sıçan feokromositoma (PC12) hücrelerinde keşfedilmişlerdir. (2) Daha sonra yapılan çalışmalarda, insan mezenkimal kök hücreleri ve endotel hücreleri ile B hücreleri gibi sağlıklı hücrelerde bulunabildiği gibi, insan meme kanseri ve over kanseri hücrelerinde de bulunduğu keşfedilmiştir. (3,4) Metod: Çeşitli veritabanlarında TnT’lerin kanser etyolojisi ve patogenezinde rolünü belirten çalışmalar incelenmiştir. Tartışma: Kanser hücrelerinin iletişimde bulunması yaşamları için son derece esansiyeldir. TnT’lerin uzak hücreler arası sinyal iletimi ve çeşitli mesajcı maddelerin iletiminde görev alması tümör mikroçevresi için kritik bir rol oynadığını göstermektedir. (5) Yapılan çalışmalarda TnT ler aracılığı ile organel, protein, miRNA vb hücre içi ifonksiyonda rol oynayan birçok molekülün veya yapının taşındığı gösterilmiştir. Bilim dünyasında iyi bilinmektedir ki miRNA’lar, tümör heterojenitesi ve malinitesi üzerinde büyük bir rol oynamaktadır. (6) Yapılan bir çalışma, agresif bir kemik dokusu tümörü olan osteosarkom hücrelerinde, TnT aracılı onkojenik bir miRNA olan miR-19a transferi yapıldığını kanıtlamıştır. (7) Stres altında TnT formasyonunun artması, hücreler tarafından bir hayatta kalma mekanizması olarak kullanıldığını düşündürmektedir. Tnt oluşumunun sağlıklı hücrelerde de görülmesi hücreler arası iletişim ve fonksiyonların devamı için esansiyel olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber kanser hücrelerinde de Tnt formasyonların gözlenmesi hücresel fonksiyonların devamlılığı için olduğu fikrini doğurmaktadır. Yapılan bir çalışmada, tümör mikroçevresinde karakteristik bir bulgu olan hipoksi durumunun, over kanseri hücrelerinde TnT formasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. (8) Daha sonra yapılan bir çalışmada aynı durumun kolon kanseri hücre dizininde de tekrarlandığı kanıtlanmıştır. (9) Kemoterapiye duyarlı akut myeloid lösemi (AML) hücrelerinin sitarabin ve daunorubisin gibi kemoterapötik ajanlara maruz bırakılması sonucunda TnT formasyonunda azalma gözlenmiştir. (10) Birçok çalışma göstermiştir ki TnT’ler, akciğer kanseri, over kanseri, larinks kanseri ve beyin kanseri gibi bir çok tümoral dokuda bulunabilir. (11,12,13) Bunların yanı sıra, bazı kanser hücrelerinin, FAK yolağı üzerinden malign transformasyon göstererek invaziv karsinoma dönüşümünde TnT’leri kullandığı bilinmektedir. (14) TnT’ler aracılığı ile mitokondri transferi, hücre metabolizmasında değişikliklere sebep olarak kanser hücrelerinin kemoterapiye karşı direnç kazanmasını sağlayabilir. (15) Çeşitli ajanlar kullanılarak kanser hücrelerinde yapılan TnT inhibisyonu, kemoterapi ilaçlarına karşı duyarlılığı artırarak daha etkili bir tedavi şansı sunabilir. (16) Sonuç: TnT’ler, çeşitli hücreler arasında iletişim ve kargo taşınımına olanak sağlamaktadır. Birçok dokuda bulunmaları ve çeşitli fizyolojik-patolojik olaylarda rol almaları araştırılmasındaki önemin artmasına sebep olmaktadır. Homeostaz, doku tamiri, kemoterapi rezistansı, patolojilerin yayılması gibi durumlarda rol oynadığı düşünülmesine rağmen, mekanizmaları çok iyi anlaşılamamıştır. Daha çok yeni olan bu konuda, cevaplanmayı bekleyen birçok soru bulunmaktadır. TnT formasyonunda rol oynayan mekanizmaların anlaşılması, çeşitli patolojik durumlar için yeni bakış açısı sağlayacaktır. Gelecekte yapılacak olan araştırmaların bu konuya ışık tutması ile birlikte, yeni tedavi protokollerinin gelişmesi kaçınılmaz bir durumdur. KAYNAKÇA: 1. Austefjord MW, Gerdes HH, Wang X. Tunneling nanotubes: Diversity in morphology and structure. Communicative & Integrative Biology 2014; 7:e27934; 2. Rustom, A. (2004). Nanotubular Highways for Intercellular Organelle Transport. Science, 303(5660), 1007–1010. doi:10.1126/science.1093133 3. Pasquier, Jennifer et al. “Preferential transfer of mitochondria from endothelial to cancer cells through tunneling nanotubes modulates chemoresistance”Journal of translational medicine vol. 11 94. 10 Apr. 2013, doi:10.1186/1479-5876-11-94 4. H-Ras transfers from B to T cells via tunneling nanotubes Cell Death and Disease (2013) 4, e726; doi:10.1038/cddis.2013.245 5. Ariazi, J., Benowitz, A., De Biasi, V., Den Boer, M. L., Cherqui, S., Cui, H., Zurzolo, C. (2017). Tunneling nanotubes and gap junctions—Their role in long‐range intercellular communication during development, health, and disease conditions. Frontiers in Molecular Neuroscience, 10, 333. 6. Curr Pharm Biotechnol. 2014;15(5):429. miRNA and cancer; computational and experimental approaches. Tutar Y1. 7. Thayanithy V, Dickson EL, Steer C, Subramanian S, Lou E. Tumor-stromal cross talk: direct cell-to-cell transfer of oncogenic microRNAs via tunneling nanotubes. Transl Res. 2014;164(5):359-65. 8. Desir, S., Dickson, E. L., Vogel, R. I., Thayanithy, V., Wong, P., Teoh, D., et al. (2016). Tunneling nanotube formation is stimulated by hypoxia in ovarian cancer cells. Oncotarget. 7, 43150–43161. doi: 10.18632/oncotarget.9504 9. Lou E, Zhai E, Sarkari A, Desir S,Wong P, Iizuka Y, Yang J,Subramanian S, McCarthy J,Bazzaro M and Steer CJ (2018) Cellular and Molecular Networking Within the Ecosystem of Cancer Cell Communication via Tunneling Nanotubes. Front. Cell Dev. Biol. 6:95. doi: 10.3389/fcell.2018.00095 10. Omsland, M., Bruserud, Ø., Gjertsen, B. T., & Andresen, V. (2017).Tunneling nanotube (TNT) formation is downregulated by cytarabine and NF‐kappaB inhibition in acute myeloid leukemia (AML). Oncotarget,8(5), 7946–7963. 11. Ady, J. W., Desir, S., Thayanithy, V., Vogel, R. I., Moreira, L., Downey, R. J., … Lou, E. (2014). Intercellular communication in malignant pleural mesothelioma: Properties of tunneling nanotubes. Frontiers in Physiology, 5, 400. 12. Antanavičiūtė, I., Rysevaitė, K., Liutkevičius, V., Marandykina, A., Rimkutė, L., Sveikatienė, R., … Skeberdis, V. A. (2014). Long‐distance communication between laryngeal carcinoma cells. PLoS One, 9(6), e99196. 13. Parker, I., Evans, K. T., Ellefsen, K., Lawson, D. A., & Smith, I. F. (2017). Lattice light sheet imaging of membrane nanotubes between human breast cancer cells in culture and in brain metastases. Scientific Reports, 7(1), 11029. 14. Sáenz‐de‐Santa‐María, I., Bernardo‐Castiñeira, C., Enciso, E., García‐Moreno, I., Chiara, J. L., Suarez, C., & Chiara, M. D. (2017). Control of long‐distance cell‐to‐ cell communication and autophagosome transfer in squamous cell carcinoma via tunneling nanotubes. Oncotarget, 8, 20939–20960. 15. Moschoi, R., Imbert, V., Nebout, M., Chiche, J., Mary, D., Prebet, T., Griessinger, E. (2016). Protective mitochondrial transfer from bone marrow stromal cells to acute myeloid leukemic cells during chemotherapy. Blood, 128(2), 253–264. 16. Wang, J., Liu, X., Qiu, Y., Shi, Y., Cai, J.,Wang, B., … Xiang, A. P. (2018). Cell adhesion‐mediated mitochondria transfer contributes to mesenchymal stem cell‐ induced chemoresistance on T cell acute lymphoblastic leukemia cells. Journal of Hematology & Oncology, 11(1), 11.